许多人类历史轨迹的重大拐点,往往发生在不为人知的角落和时刻。
当人类享受着精准医疗和个性化制药的科技成果时,很少有人知道这项被誉为生命科学「阿波罗登月计划」的人类基因组计划(HGP)肇始于 30 年前美国圣达菲的一次看似平常的研讨会。
而在未来,当人类成为了自然界的造物主,拥有了近乎长生的能力时,他们也许不会记得,这一切源自于 2016 年 5 月 10 日,一个看似非常平凡的日子。
这一天,哈佛大学乔治 · 丘奇教授(George Church)和纽约大学杰夫 · 博伊科博士(Jef D. Boek)召集了来自全世界的 150 名科学家聚首哈佛医学院,召开了人类基因组编辑计划(The Genome Project–Write)组织会议。
人类基因组计划在落幕 13 年后,迎来了它的 2.0 版本,而基因革命的浪潮,也从「读基因」进化到了「写基因」阶段。这些来自世界各地的顶尖遗传学家、合成生物学家、生物伦理学家聚在一起,只讨论一个问题——人类应该如何开始编写基因。
这是一次密不透风的会议。为了让每一位科学家都可以无所顾忌地畅所欲言,会议将所有媒体屏蔽在外。因此,外界对这个会议知之甚少。
而这次会议决定了人类未来的基因编辑能力将达到怎样的高度。在接下来的 10 年中,科学家们的终极目标是合成人类基因组的 30 亿个碱基对,在这个技术不断成熟的过程中,很多当下医疗行业还束手无策的难题,都将迎刃而解。
一场基因革命即将到来,而在这个不为人知的领域中,你非常有必要了解一些重大的变化,因为它们绝不只是存在于学术报告和闭门会议中,而是你在有生之年能够享用的美妙成果。
从「读基因」到「写基因」故事要从 1990 年说起,那一年,美国科学家法兰西斯 · 柯林斯(Francis S. Collins)与克雷格 · 文特尔(J. Craig Venter)共同发起了人类基因组计划(HGP),由美、英、日、法、德、中等多国参与。
人类基因组计划在 2003 年 4 月宣告完成,人类基因组测序代表着科学和医学的新起点,生命的谜题不再晦涩难懂,人类第一次有能力去阅读大自然为人类设计的完整基因蓝图。
当人类基因组的全貌的渐渐展开,美国的基因行业在 1999-2001 年迎来了「梦与希望」的年代。在资本的推动下,此时期出现了一大批药厂。不过人们很快发现,人类在这份图纸面前所能做的事情还非常有限。短暂的繁荣后,市场很快就冷却了下来,基因行业在 2003 年坠入了低谷,并在低谷中徘徊了 10 年。
而在当时,已经有人不满足于「读基因」,开始设法「写基因」了。
人类基因组计划的发起人之一,克雷格 · 文特尔是一个科学怪咖,他认为美国国家卫生研究院(NIH)的研究效率太低,于是创建了自己的研究所,并和人类基因组计划竞争。2010 年 5 月,文特尔宣布成功创造出了第一个「人造生命」。
文特尔「合成」的,是最简单的单核生物:支原体。其基因总量约为 100 万个碱基对。这种被改造过的微生物可作为下一代生物燃料,或生产特定化学药剂。今年 3 月文特尔声称,他的目标是去掉所有不必要的基因,合成基因量最少的自由生物体,少到只有 473 个基因。这种极简的、快速繁殖的微生物对研究者来说非常有价值。
而合成内容庞大的哺乳类动物的基因组,则完全是另一种情况。首先,按照目前基因合成的成本,每个核酸大约需要 3 美分,合成数十亿个碱基对的成本是非常高的。另外,科学家需要先用化学的方法合成小片段,再用生物的方法,将小片段编制成大片段,而在这一环节中,还是存在瓶颈,即便能够合成了大片段,如何它传递到细胞里面,这一步也亟待技术来解决。
然而,基因合成目前还刚刚起步,随着人类基因组计划 2.0 的推进,未来必然会有成本更低、效率更高的基因编辑方式出现,人类能够制造出的生物体也会越来越复杂而丰富。
基因产业凤凰涅槃资本和产业的遇冷并不能阻止基因技术的发展。2003 年,人类基因组计划第一次完成基因测序,共计投入了 30 亿美元,而现在普通人做一次基因测序只需要 1000 美元甚至更低——基因测序的成本下降速度远远超过了摩尔定律。
基因编辑领域也迎来了重大技术突破。2012 年,科学家发现,细菌用以对抗病毒的 CRISPR-Cas9 系统,可以作为简单、灵活的基因组编辑工具。过去的基因修改技术,需要制造大量的人工蛋白,并且只能一个一个地修改基因。而 CRISPR 的优势在于,它是通过对细胞 DNA 进行精确地靶向修饰来发挥作用,能够实现批量地修改基因,且编写能力更加高效精准。这让基因编辑的技术难度大大降低,不再只是一两个实验室才能做的项目。
(Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 因发现 CRISPR-Cas9 系统获得了 2015 年生命科学突破奖。)
尽管诞生只有短短三年,CRISPR-Cas9 技术日臻成熟,并成为生物和医疗领域最可能产生的颠覆性的研究工具。《连线》杂志称其「有可能用来建造一个无疾病、无饥饿、无污染的新世界」。
这个被称为「创世纪引擎」的技术也成功获得了资本的关注。据波士顿咨询集团去年 9 月发布的一份数据,自 2013 年以来,美国基因编辑公司已经吸引了超过 10 亿美元的风险投资。今年 1 月,CRISPR 技术的发明者、麻省理工大学华裔教授张峰与詹妮弗 · 杜德纳、乔治 · 丘奇等行业领袖共同创建的 Editas Medicine IPO 吸引了超 9400 万美元投资,成为 CRISPR 基因编辑领域首家公开上市的公司。
在新技术兴起的同时,一批经受了上一波资本洗礼的药厂,如 Biogen, Amgen, Celgen, Gilead,经过多年的修炼,凭着扎实的业务脱颖而出。这些公司在美国市场中的价值主要体现在三个方面:为肿瘤病人基因测序,选择适合的药物,实现精准医疗;与药厂合作,为肿瘤病人基因测序,帮助药厂筛选新的药物;进行早期癌症诊断。
基因行业迎来了它的「凤凰涅槃」时期,它不会像上次一样来得短暂,技术的天花板已经有了突破,人类已经切实地享受到了基因科学带来的福音。
在这一系列巨大的变革之中,一位来自中国峨眉山市的姑娘见证了基因编码技术的诞生和兴起,并且作为人类基因组编辑计划核心发起成员之一,站在基因改写技术的前沿扮演者先锋的角色。
杨璐菡今年只有 30 岁,是一位不折不扣的学霸,高中时期她就曾代表中国获得国际中学生生物学奥林匹克竞赛获得金牌。2008 年北大生命科学和心理学双学位毕业后,后前往哈佛大学攻读博士学位。
2013 年,杨璐菡在导师乔治 · 丘奇教授的指导下作为并列第一作者在《科学》杂志上发表了 CRISPR-Cas9 技术在细胞内修改基因组的工作,开启了编码人类和哺乳类细胞基因组的先河。
2015 年,杨璐菡和她的博士生导师丘奇教授成立了 eGenesis 生物创业公司,致力于推动异种器官移植(Xenotransplant)的临床应用。而杨璐菡正是异种器官移植课题的带头人。